Os cientistas americanos Victor Ambros e Gary Ruvkun receberam conjuntamente o prêmio Prêmio Nobel em medicina ou fisiologia pela descoberta compartilhada do microRNA e pelo papel que ele desempenha na regulação genética pós-transcricional.

No anúncio da Assembleia do Nobel no Karolinska Institutet em Suécia na manhã de segunda-feira, o vice-presidente do Comitê Nobel, Professor Olle Kämpe, descreveu a descoberta do microRNA como “uma molécula minúscula que abriu um novo campo na regulação genética”.

Embora a dupla trabalhasse em laboratórios separados, o foco de pesquisa conjunta os levou a combinar seus recursos para expandir o conhecimento do microRNA e seu papel.

“A descoberta seminal do microRNA introduziu um mecanismo novo e inesperado de regulação genética”, disse Kämpe.

“Os microRNAs são importantes para a nossa compreensão do desenvolvimento embriológico, da fisiologia celular normal e de doenças como o câncer. Por exemplo, os tumores frequentemente perturbam o crescimento das redes de microRNA.”

A descoberta do microRNA do Prêmio Nobel começou com uma pequena lombriga

Este Prêmio Nobel é sobre genética fundamental.

No cerne do que faz um organismo vivo funcionar está a capacidade da cadeia dupla ADN ser traduzido por moléculas de RNA de fita simples. Esses RNA “mensageiros” (mRNA) criam uma “molécula de informação” a partir do DNA e passam para a fábrica de proteínas da célula – um ribossomo – onde os aminoácidos se alinham a esse modelo e depois se dobram em proteínas especializadas.

Essas proteínas são os blocos de construção de todos os organismos vivos. Mas mutações ou variações nos genes podem causar alterações funcionais – muitas vezes benignas, mas potencialmente causadoras de doenças.

Este caminho geral para o metabolismo do organismo tem sido compreendido há muito tempo, mas como Kämpe colocou: “O que determina que apenas os genes certos sejam transcritos em RNA mensageiro e depois traduzidos nas proteínas certas, específicas do tecido, no momento certo?”

A resposta começa com um organismo específico, as espécies de lombrigas Caenorhabditis elegans. Apesar do seu tamanho, a lombriga tem 20.000 genes que codificam proteínas – aproximadamente o mesmo número que um ser humano, o que a torna um “modelo” de laboratório ideal para investigação fisiológica.

Diferentes mutações para C. elegante descobriu-se que genes causavam alterações no crescimento. Um desencadeou o crescimento excessivo através de um caminho de desenvolvimento repetitivo. Outro crescimento restrito devido a uma variação genética diferente.

Ambros encontrou a variante crescente “lin-4” em 1993, com Ruvkun isolando a mutação “lin-14” presente nos vermes em miniatura um ano depois. O que não estava claro era como essas variações interagiam e influenciavam a regulação celular. A dupla uniu forças para encontrar a resposta.

Uma microdescoberta leva a grandes implicações para a ciência

Ambros e Ruvkun descobriram que suas respectivas mutações interagiam – especificamente, que uma sequência de código no gene lin-4 correspondia a parte de uma sequência lin-14.

Este foi o momento crítico em que se determinou a existência do microRNA, como uma forma distinta de RNA.

“Neste ponto, eles descobriram um mecanismo novo e inesperado de regulação genética – o microRNA”, disse Kämpe. “Por muito tempo, entretanto, acreditou-se que o microRNA era uma estranheza peculiar ao C. elegans.“

Foram necessárias mais evidências para confirmar suas descobertas.

Aconteceu em 2000, quando Ruvkun encontrou outro gene – “let-7” – que foi encontrado não apenas em lombrigas, mas em humanos e na maioria dos animais.

Acontece que muitos microRNAs são altamente conservados em animais, plantas e fungos, o que significa que permanecem praticamente inalterados de espécie para espécie e ao longo de centenas de milhões de anos de evolução biológica.

Mais de 1.000 genes de microRNA foram encontrados em humanos.

“Cada microRNA regula vários genes”, disse Kämpe. “E cada mRNA é regulado por muitos microRNAs distintos, criando um sistema robusto para regulação genética”.

Quando o RNA entrou no centro das atenções públicas?

O RNA foi lançado na consciência pública com o surgimento da tecnologia de vacinas baseadas em RNA no auge da pandemia de COVID-19.

Esses produtos de vacina poderia ser desenvolvido de forma relativamente rápida através da criação de proteínas de imitação baseadas em pequenas seções do código genético do vírus SARS-CoV-2.

Quando utilizadas numa vacina, estas proteínas fornecem um alvo não causador de doenças para o ser humano. sistema imunológico para encontrar e criar anticorpos prontos para o vírus real.

Katalin Kariko e Drew Weissman receberam o prêmio do ano passado por seu trabalho desenvolvimento de tecnologia de vacina de mRNA.

No entanto, embora o prémio do ano passado tenha sido em grande parte um reconhecimento do trabalho que levou a aplicações médicas directas, o deste ano é mais centrado na investigação.

“O prémio deste ano é definitivamente um prémio de fisiologia”, disse a professora Gunilla Karlsson Hederstam, presidente do Comité do Nobel de Fisiologia ou Medicina. “O ano passado, claro, (foi) uma descoberta muito mais aplicada que se traduziu no desenvolvimento de vacinas, portanto, dois prémios bastante diferentes.

“Embora ainda não existam aplicações muito claras disponíveis, compreendê-las, saber que existem, compreender as suas redes regulatórias é sempre o primeiro passo”.

Por que estão sendo desenvolvidos tipos de produtos que utilizam a tecnologia microRNA?

Assim, embora o prémio deste ano esteja muito centrado na descoberta e não na aplicação, a realização da investigação Ambros-Ruvkun pode não estar longe. Existem atualmente vários produtos do tipo vacina em fase de ensaios clínicos para câncer, doenças cardiovasculares e outras doenças que utilizam a tecnologia de microRNA.

O desafio é atingir o alvo certo. Pegue um célula cancerosa. Pode haver um gene específico que uma vacina precise abordar, mas os microRNAs regulam muitos genes diferentes. O risco é que um produto possa agir mais como uma escavadeira do que como um bisturi.

“Mas pode haver maneiras de contornar isso”, disse Kämpe, “Os tumores muitas vezes perturbam as redes de microRNA e podem fazer isso excluindo os genes ou mutando os genes que processam o microRNA.

“Neste caso, existem primeiros testes promissores para ver se é possível modular as proteínas de ligação ao RNA, mas acho que será muito difícil entregar microRNAs às células e achar que se obtém um efeito”.

Mais dois prêmios Nobel de ciência serão concedidos esta semana, com o laureado de física sendo revelado na terça-feira, e o prêmio de química na quarta-feira.

Qual é a história do Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina?

O prémio deste ano, fixado em 11 milhões de coroas suecas (cerca de 1,06 milhões de dólares), é mais um reconhecimento da descoberta genética.

Arthur Kornberg e Severo Ochoa foram reconhecidos em 1959 por identificarem os mecanismos de síntese de DNA e RNA, enquanto o famoso trio Crick, Watson e Wilkins recebeu o prêmio em 1952 por desvendar a Dupla Hélice do DNA.

Fire e Mello (2006) e Karikó e Weissman (2023) também tiveram seus trabalhos sobre RNA reconhecidos.

O famoso neurologista austríaco e fundador da psicanálise Sigmund Freud (1856-1939) foi indicado por seu trabalho em Fisiologia e Medicina, mas nunca foi nomeado como destinatário.

Aos 31 anos, o cirurgião e farmacologista canadense Frederick G. Banting é o mais jovem ganhador do Prêmio de Fisiologia ou Medicina. Ele foi reconhecido em 1923 por sua descoberta da insulina.

O patologista americano Francis Peyton Rous é o mais velho, recebendo o prêmio em 1966, aos 87 anos, pela descoberta de vírus indutores de tumores.

O prêmio foi recusado uma vez. Em 1939, Gerhard Domagk foi impedido pelo governo nazista da Alemanha de receber o prêmio pela descoberta de um antibiótico contra Infecções por estreptococos. Mais tarde, ele recebeu seu diploma e medalha em 1947.

Editado por: Wesley Dockery